Usando uma rede global de ensaios clínicos adaptativos para combater o Covid-19 – Covid-19

Vvírus como o SARS-CoV-2 podem circular o mundo com uma velocidade surpreendente, tirando proveito das redes humanas. A comunidade global de pesquisa médica não pôde contê-lo imediatamente porque não tinha uma rede comparável de defesa – mas estamos nos movendo rapidamente para criar uma. Empregar ensaios clínicos adaptativos ajudará.

A resposta inicial ao Covid-19, impulsionada pelas melhores intenções, foi levantar mais de 1.000 estudos clínicos. Muitos eram pequenos, descontrolados e improváveis ​​de fornecer informações confiáveis. Esta é uma das razões pelas quais vacinas e curas definitivas continuam a nos iludir.

Mesmo assim, os pesquisadores obtiveram vitórias notáveis. Menos de um mês após os primeiros casos do Covid-19 surgirem no final de dezembro, uma equipe de pesquisa sequenciou o vírus. Desde então, outras equipes identificaram proteínas celulares que se ligam a ele, compartilharam dados em periódicos de acesso aberto e iniciaram pelo menos duas dúzias de ensaios credíveis da Fase 3 para vacinas, antivirais e outros tratamentos.

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Mais marcos seguirão à medida que expandimos as redes de pesquisa e exploramos as principais inovações no design de ensaios clínicos. Um avanço em particular – um estudo interativo de longa duração conhecido como teste de plataforma adaptável – está ajudando os pesquisadores a melhorar seu jogo. O uso de ensaios clínicos adaptativos permite que eles testar simultaneamente várias intervenções contra um único braço de controle compartilhado, adicione e elimine tratamentos à medida que o estudo avança e atualize o design do estudo à medida que o cenário de tratamento muda.

Por outro lado, cada estudo autônomo tradicional da Fase 3 deve recrutar pacientes para seu próprio grupo de controle e testar apenas uma hipótese. Mesmo projetando técnicas como análise e adaptação de subconjuntos, são empreendimentos extravagantes que não conseguem igualar a eficiência e a produtividade flexíveis de estudos de plataforma adaptativa bem gerenciados.

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A abordagem de ensaios clínicos adaptativos já levou a uma série de resultados de pesquisa acionáveis ​​e de alto valor:

• Em abril, dados de um estudo de plataforma adaptável chamado Adaptive Covid-19 Treatment Trial, ou ACTT, do National Institutes of Health, validaram o benefícios clínicos do remdesivir, um agente antiviral, em pacientes hospitalizados com Covid-19.
• Algumas semanas depois, o estudo Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY), de design semelhante, no Reino Unido demonstrou os benefícios da dexametasona, um esteróide amplamente utilizado.
• RECUPERAÇÃO mostrou ainda que a hidroxicloroquina, droga contra a malária, fornece pouca ajuda às pessoas com Covid-19, uma contribuição inestimável diante da confusão pública e da pressão para usar o medicamento. Também mostrou que uma combinação de tratamentos para o HIV, lopinavir e ritonavir, era ineficaz no tratamento da doença.

Outros estudos de plataforma adaptativa estão sendo lançados enquanto escrevemos isso. Uma coalizão da qual participamos, o Aliança Covid de P&D, compartilhará em breve detalhes sobre um programa adaptável em larga escala que se inspirou no projeto RECOVERY do Reino Unido e em uma iniciativa lançada pela Universidade da Califórnia, em São Francisco, chamada I-SPY II.

As equipes do I-SPY II recentemente embarcou em um julgamento Covid-19 envolvendo vários membros da Covid R&D Alliance. Outro programa centrado em pandemia chamado REMAP CAP, que havia sido concebido antes da pandemia surgir justamente para essa eventualidade, registrou cerca de 1.300 pacientes em 242 locais em 15 países.

Imagine como a imagem do Covid-19 poderia parecer hoje se iniciativas como essas tivessem sido encenadas com antecedência – antecipando uma pandemia inevitável – e conectadas em rede em um ecossistema de plataforma adaptativa que abrange todo o mundo.

Esse uberprograma permitiria a pesquisadores de todos os continentes reunir conhecimentos, dados, análises, materiais e outros recursos, além de adicionar e excluir grupos de testes com base em leituras intermediárias, dados do mundo real e insights do campo.

Avaliações de plataforma adaptáveis ​​não são novas. A metodologia já estava ganhando força na oncologia e em outras áreas antes do ataque do Covid-19. São um subconjunto de ensaios de protocolo mestre que Janet Woodcock, diretora de longa data da Food and Drug Administration para avaliação e pesquisa de medicamentos, e Lisa LaVange explorado em um artigo de revisão no New England Journal of Medicine em 2017. Em maio, as orientações atualizadas da FDA sobre o desenvolvimento de medicamentos Covid-19 reconheceu o potencial desses experimentos, e é provável que a agência emita recomendações adicionais.

Como a Covid R&D Alliance surgiu do crisol dessa pandemia, sua história de origem é diferente de qualquer outra: na segunda semana de março, com surtos ocorrendo em três continentes, os pesquisadores da Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Novartis e Takeda começaram a trocar informações. Logo nos juntamos a chefes de pesquisa e desenvolvimento de outras grandes empresas de biofarma, além de líderes em todo o ecossistema de biotecnologia.

Impressionados com a magnitude da pandemia, nossa responsabilidade compartilhada de agir e a escala de recursos à nossa disposição, nos comunicamos com regras básicas mínimas ou burocracia administrativa. A aliança imediatamente começou a rastrear compostos quanto à atividade antiviral, com base no trabalho iniciado por membros como a Novartis.

Nos dois meses seguintes, montamos um mecanismo de triagem centralizado para os candidatos a tratamento e começamos a avaliar os agentes não apenas de nossos próprios dutos, mas também dos encaminhados em campo.

Reconhecemos que os protocolos de compartilhamento de dados precisavam ser alterados. As atualizações necessárias do estudo em nível de resumo no ClinicalTrials.gov geralmente ficam um ano atrás da coleta e análise de dados. E o que os pesquisadores buscam acima de tudo são dados no nível do paciente que atualmente não estão disponíveis lá.

Utilizando novas ferramentas analíticas da Fundação Bill e Melinda Gates, como parte do Aliança Internacional de Pesquisa de Dados Covid-19 e Workbench, os membros da Covid R&D Alliance e outros poderão analisar estatísticas em nível de resumo com um atraso de apenas sete dias. Eles também poderão interrogar informações em nível de paciente dos ensaios Covid-19 por meio de uma plataforma de compartilhamento de dados criada por TransCelerate, outro consórcio da indústria.

O Covid-19 também estimulou a colaboração em torno da onda de dados do mundo real de registros hospitalares, reivindicações de seguros e outras fontes. Dados do mundo real tornam possível projetar ensaios adaptativos em torno de uma doença que ainda é nova e pouco compreendida. Agindo sozinho com análises proprietárias, nenhuma equipe conseguiu entender o dilúvio de dados. Por meio de coalizões, porém, podemos dividir as responsabilidades de forma coerente e compartilhar a análise.

Do ponto de vista das pessoas atingidas por Covid-19 e suas famílias, este ensaio mostra uma imagem muito rósea. Mesmo quando a comunidade global de pesquisa avança em direção a novas fronteiras, estamos tristes com a perda de vidas que poderiam ter sido evitadas, e isso continua até hoje.

Os vírus alavancam redes animais e humanas. Com um ecossistema de pesquisa adaptável, poderíamos começar a combiná-los em velocidade, mobilidade e vigor evolutivo e, finalmente, manter o mundo seguro.

Andy Plump é o presidente de pesquisa e desenvolvimento da Takeda. David Reese é médico e vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Amgen.